Integrierte Analyse genetischer, epigenetischer, transkriptomischer und umweltbedingter Vulnerabilitätsfaktoren in affektiven Störungen

Prof. Dr. Marcella Rietschel¹, PD Dr. Stephanie Witt¹, Prof. Dr. Markus M. Nöthen²

¹Universität Heidelberg, Zentralinstitut für Seelische Gesundheit (ZI) Mannheim
²Universität Bonn, Institut für Humangenetik
 
Der Beitrag genetischer Faktoren an der Entstehung der Majoren Depression (MDD) und Bipolarer Störung (BD) ist gut belegt. Erblichkeitsschätzungen liegen zwischen 40 und 70 % (MDD) und bis zu 80% (BD). Genomweite genetische Studien, zu denen unsere Arbeitsgruppe substantiell beigetragen hat, haben eine Reihe von Suszeptibilitätsgenen identifiziert, unter ihnen CACNA1C und NCAN.
Ziel von Teilprojekt 5 ist es mit genetischen, epigenetischen und transkriptomischen Untersuchungen herauszufinden, wie genetische und umweltbedingte Faktoren zur Ätiologie affektiver Störungen beitragen. Wir führten eine systematische genomweite Genotypisierung der ersten 1.000 MACS, von denen DNA vorlag, durch. Die Genotypdaten wurden imputiert und Teilprojekt 1 und Teilprojekt 6 für weiterführende Analysen zur Verfügung gestellt. Darüber hinaus wurden in diesen Individuen Methylierungsmuster in CACNA1C und NCAN untersucht. Eine genomweite Methylierungsanalyse wurde bei insgesamt 66 Personen mit einem erhöhten genetischen bzw. umweltbedingten Risiko sowie einer Kontrollgruppe durchgeführt. Die Analyse ergab differentielle Methylierungsmuster in den verschiedenen Gruppen, u.a. in solchen Stoffwechselwegen, für die zuvor eine Assoziation mit BD beschrieben wurde. Unter Verwendung unseres GWAS-Datensatzes zu BD haben wir weitere bioinformatische Analysen durchgeführt, einschließlich einer genomweiten Analyse von microRNA-kodierenden Genen zusammen mit Teilprojekt 3 und Teilprojekt 6.
Ein Großteil der Studien, die Epigenetik und Genexpression untersuchten, konzentrierte sich bislang auf die Suche nach dem Zusammenhang mit kategorialen Diagnosen und weniger auf Zusammenhänge mit Krankheitsverlauf, -status und Medikamentenwirkung. In der zweiten Förderperiode werden solche Zusammenhänge in der Gesamtgruppe sowie in einer Subgruppe von 300 Individuen (100 MDD-, 100 BD-Patienten, 100 Gesunde) analysiert. In dieser Subgruppe, die auch durch Teilprojekt 1, Teilprojekt 3 und Teilprojekt 4 detailliert untersucht wird, werden longitudinale Methylierungs- und Expressionprofile erstellt und in Zusammenarbeit mit WP6 Zusammenhänge mit Krankheitsverlauf und Lebensereignissen untersucht. Zudem wirdAnfang der zweiten Förderperiode die genomweite Genotypisierung aller 2.500 MACS abgeschlossen werden. Unter Verwendung des gesamten Datensatzes werden wir den Einfluss kumulativer Effekte genetischer Varianten auf Subphänotypen analysieren. Darüber hinaus werden wir zusammen mit Teilprojekt 6 integrative Analysen dieser Daten mit Multimarker-, Polygenic-Score-basierten und Pathway-Methoden durchführen. Im Detail werden auch solche Gene untersucht, die Interaktionspartner von CACNA1C und NCAN sind oder in deren Signalwegen liegen. Die generierten Daten werden Teilprojekt 1, Teilprojekt 3, Teilprojekt 4 und Teilprojekt 6 für weitere Analysen zur Verfügung gestellt. Die Ergebnisse werden zu neuen Erkenntnissen über diagnose-spezifische Faktoren, sowie Faktoren, die über diagnostische Grenzen hinaus von Bedeutung sind, führen.