Teilprojekt 4

Immunmechanismen im Kontext von GxE Interaktionen bei affektiven Störungen

PD Dr. Judith Alferink1, Prof. Dr. Carsten Culmsee2, Prof.  Dr. Holger Garn³

1University of Münster, Department of Psychiatry and Psychotherapy
2University of Marburg, Institute for Pharmacology and Clinical Pharmacy
3University of Marburg, Institue of Laboratory Medicine and Pathobiochemistry

Affektive Störungen sind häufig mit veränderten Immunreaktionen assoziiert. Die zu Grunde liegenden Mechanismen solcher Immundysregulationen bei affektiven Störungen und insbesondere der Einfluss von entsprechenden Gen-Umwelt (GxE) Risikofaktoren sind weitgehend unbekannt. Gegenstand der 2. Förderperiode ist die Aufklärung der Auswirkungen von GxE Risiken auf zelluläre und humorale Immunmechanismen bei affektiven Störungen mittels longitudinaler Tier- und Humanstudien. Ziel dieser Studien ist die Ermittlung prognostischer Immunsignaturen und funktioneller Zusammenhänge, die mit unterschiedlichen Krankheitsphasen assoziiert sind.
In der ersten Förderperiode konnte im Cacna1c+/- Rattenmodell eine deutlich veränderte Immunreaktivität peripherer Immunzellen nach sozialer Isolation bzw. Sozial- und Umweltstimulation im Vergleich zu Wildtyp Tieren nachgewiesen werden. Zudem war die Aktivierung kultivierter Cacna1c+/- Mikroglia gegenüber Wildtyp-Zellen nach LPS Stimulation deutlich abgeschwächt. Diese Daten zeigen einen modulatorischen Einfluss dieses Risikogens auf periphere und neuroinflammatorische Immunantworten. In Analogie zu den tierexperimentellen Studien weisen unsere Humanstudien ebenfalls auf eine reduzierte Immunreaktivität und verminderte bioenergetische Kapazität in stimulierten Immunzellen von Patienten mit Depression hin. Mit Hilfe eines etablierten Multi-Parameter-Immunscreens konnten wir zudem eine verminderte Zytokinproduktion spezifischer Immunzellpopulationen in depressiven Patienten nachweisen. Diese Erkenntnisse aus der ersten Förderperiode und weiteren Vorarbeiten sind grundlegend für das Arbeitsprogramm des Teilprojekts 4, das den Zusammenhang von GxE Risiken für affektive Störungen und veränderten Immunreaktivitäten in Patienten und Tieren charakterisieren soll. Unsere Arbeitshypothese ist dabei, dass spezifische Immunsignaturen als prognostische Biomarker bei affektiven Störungen dienen können. Wir planen in der 2. Förderperiode die Untersuchung dieses Aspekts in einer longitudinalen Studie an Patienten mit Depression und an gesunden Teilnehmern der MACS-Kohorte, die GxE Risiken unterliegen, wie z.B. ein familiäres Risiko und Misshandlung in der Kindheit. In einem komplementären Ansatz untersuchen wir in Cacna1c+/- Ratten, ob eine entsprechende Immunsignatur auch im Tiermodell nach sozialer Isolation bzw. nach (Immun-)Stimulation auftritt und mit einem veränderten Verhalten assoziiert ist. Dieser translationale Ansatz soll neue Einblicke in den Zusammenhang von veränderten Immunsignaturen und bestehenden GxE Risiken für affektive Störungen bei Mensch und Tier gewähren. In den geplanten tierexperimentellen Studien sollen die mechanistischen Grundlagen der Assoziation von Immunveränderungen und neuroinflammatorischen Prozessen als Reaktion auf GxE Risiken aufgeklärt werden. Die so definierten peripheren Signaturen könnten als immunologische Determinanten für den Verlauf affektiver Störungen dienen.

Projektleiter

PD Dr. Judith Alferink

PD Dr. Judith Alferink

Prof. Dr. Carsten Culmsee

Prof. Dr. Carsten Culmsee

Prof. Dr. Holger Garn

Prof. Dr. Holger Garn

Mitarbeiter

Dr. Goutham Ganjam, Postdoktorand

Dr. Goutham Ganjam, Postdoktorand

Susanne Michels, M.Sc.

Susanne Michels, M.Sc.

Katharina Elsässer, B.Sc.

Eileen Daube, Auszubildende Chemielaborantin