Teilprojekt 4

Zellulärer Stress und mitochondriale Funktionsstörungen bei affektiven Erkrankungen

Prof. Dr. Carsten Culmsee
Philipps-Universität Marburg, Fachbereich Pharmazie, Pharmakologie und Klinische Pharmazie

 

Die affektiven Störungen Majore Depression und Bipolare Störung gehören zu den häufigsten psychiatrischen Erkrankungen. Sie werden durch ein hoch komplexes Zusammenspiel von genetischen Risikofaktoren und Umwelteinflüssen hervorgerufen. Allerdings sind die zellulären und molekularen Mechanismen der Krankheitsentstehung bislang ungeklärt. Aus jüngeren klinischen, genetischen und experimentellen Studien geht hervor, dass affektive Störungen mit Veränderungen der Mitochondrien verbunden sind. Eine gestörte Mitochondrienfunktion könnte die Energiereserven im Gehirn vermindern, so dass die Stresskompensation neuronaler Zellen gegenüber genetischen Risikofaktoren und schädigenden Umwelteinflüssen versagt und so die Entwicklung einer affektiven Störung begünstigt wird. Die beantragte Studie geht dieser Hypothese nach und untersucht in einem translationalen Ansatz in experimentellen Modellsystemen und im Menschen, inwieweit genetische Risikofaktoren und schädigende Umwelteinflüsse, z.B. Misshandlung, die Funktionen der Mitochondrien beeinträchtigen. In diesem Zusammenhang wird auch geprüft, ob positive Umwelteinflüsse oder protektive Arzneistoffe solche funktionellen Mitochondrienveränderungen verhindern können. Die Analyse der Mitochondrienfunktion und des zellulären Stresses erfolgt in mononukleären Zellen aus Patientenblut, in Blut- und Gewebeproben von transgenen Ratten (CACNA1C1+/-, NCAN+/-, Wildtyptiere – Haltung unter Standardbedingungen, nach sozialer Isolation bzw. in stimulierender Umgebung) und in kultivierten hippokampalen Neuronen, in denen CACNA1C und NCAN Mutationen mit exogenem Stress kombiniert werden. Die Determinanten des zellulären Stresses umfassen Veränderungen der mitochondrialen Dynamik und Integrität, die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies und Veränderungen der zellulären Calciumhomöostase. Zudem werden microRNA Regulationen erfasst und mit den mitochondrialen Veränderungen korreliert. Weitere experimentelle Studien untersuchen neuroinflammatorische Mechanismen als Zeichen der interzellulären Stressantwort von Neuronen und Mikrogliazellen in vitro und in vivo. Auf der Grundlage der neu gewonnenen Erkenntnisse werden in den experimentellen Modellsystemen Wirkstoffe eingesetzt, die auf den Schutz der Mitochondrienfunktion ausgerichtet sind, um die kombinierten Einflüsse genetischer Risikofaktoren und schädigender Umwelteinflüsse abzumildern. Im Verbund der Forschergruppe liefert das Projekt neue Erkenntnisse zur Neurobiologie affektiver Störungen auf zellulärer und subzellulärer Ebene und zeigt mögliche neue therapeutische Angriffspunkte auf. Die Endpunkte der zellulären Stressantwort und entsprechende funktionelle Veränderungen der Mitochondrien könnten zukünftig als Indikatoren zur Beurteilung des Erkrankungsrisikos bzw. Krankheitsverlaufs bei affektiven Störungen dienen.

Projektleiter

Prof. Dr. Carsten Culmsee

Prof. Dr. Carsten Culmsee

Mitarbeiter

Dr. Goutham Ganjam, Postdoktorand

Dr. Goutham Ganjam, Postdoktorand

Susanne Michels, M.Sc.

Susanne Michels, M.Sc.

Katharina Elsässer, B.Sc.

Eileen Daube, Auszubildende Chemielaborantin