Teilprojekt 3

Der Beitrag umweltbedingt induzierter, globaler Veränderungen der mikroRNA-Biogenese zur Entstehung affektiver Störungen

Prof. Dr. Gerhard Schratt

Eidgenössische Technische Hochschule Zürich (ETH), Neuroscience Center Zurich (ZNZ), Zürich, Schweiz

mikroRNAs (miRNAs) kontrollieren synaptische Plastizität in hippokampalen Neuronen in vitro und in vivo. Neuere Untersuchungen legen eine wichtige pro-resiliente Funktion von mikroRNA-vermittelter Genregulation bei Affektive Störungen nahe. Es ist jedoch unbekannt, wie stressvolle Handlungen (z. B. Misshandlung) die mikroRNA Funktion beeinträchtigen und dadurch depressives Verhalten begünstigen.
Während der ersten Förderperiode beschrieben wir eine großflächige Herrunterregulation der mikroRNA Expression in hippokampalen Neuronen im Rahmen eines Ratten-Misshandlungsmodells (juvenile soziale Isolation). Dies deutet auf eine globale Hemmung der mikroRNA Biogenese durch Misshandlung hin. Da dieser Effekt in Ratten, die heterozygot für das psychiatrische Risikogen CACNA1C sind, nicht auftrat, könnte dem mechanistisch eine gestörte Kalzium-abhängige intrazelluläre Signalweiterleitung zugrunde liegen. Zudem konnten wir mikroRNA Kandidatengene für weiterführende funktionelle Untersuchungen identifizieren, darunter miR-129-5p.
Für die zweite Förderperiode schlagen wir vier unabhängige Ziele vor. Die zugrunde liegende Hypothese lautet, dass gestörte Kalzium-abhängige miRNA Biogenese auf der Ebene des prä-miRNA Prozessierungskomplexes (Dicer1-Komplex) kausal an der Entstehung von Endophänotypen der Depression in Ratten und affektiven Störungen im Menschen beteiligt sind. Erstens werden wir versuchen, durch Misshandlung verursachte Modifikationen des Dicer1-Komplex zu charakterisieren. Zweitens werden wir Signalwege entschlüsseln, die in Nervenzellen von misshandelten Ratten mikroRNA Prozessierung regulieren. Biomaterial für diese biochemischen und molekularbiologischen Experimente wird uns von der Gen-Umwelt Rattenkohorte (Teilprojekt 2) zur Verfügung gestellt. Drittens planen wir, die Aktivität des Dicer1-Komplexes im Hippokampus von sozial isolierten Ratten mittels viralem Gentransfer oder pharmakologischer Behandlung wieder herzustellen. Die notwendige intrazerebrale Injektion von adenoassoziierten Viren oder intraperitoneale Injektion von Pharmaka werden in Kooperation mit Teilprojekt 2 durchgeführt. Viertens werden wir in Kooperation mit Teilprojekt 5 eine integrative Analyse der Transkriptom- und Epigenom-Signaturen von mikroRNA Biogenese Faktoren durchführen, basierend auf großen longitudinalen Datensätzen von AS-Patienten (MDS, BS) mit traumatischen Kindheitserlebnissen und verfügbaren Daten zum Krankheitsverlauf. Dies wird ergänzt durch die Identifikation von seltenen genetischen Varianten in miRNA Biogenese Genen mit Hilfe genomweiter Genotypisierungsdaten von AS Kohorten (mit Teilprojekt 5).
Zusammenfassend verspricht unser Projekt aufgrund der Durchführung hoch-paralleler Arbeitsabläufe im Rattenmodell und im Menschen neue Einblicke in die Bedeutung veränderter mikroRNA Aktivität für die Entstehung und den Verlauf von AS. mikoRNA Biogenese Gene könnten aufgrund der Ergebnisse dieser Studie als neue Kandidaten für Biomarker und Behandlungsstrategien hervorgehen.

Projektleiter

Prof. Dr. Gerhard Schratt

Prof. Dr. Gerhard Schratt

Mitarbeiter

Martin Lackinger, M.Sc.

Martin Lackinger, M.Sc.