Teilprojekt 3

mikroRNAs als Regulatoren der Neuroplastizität bei affektiven Störungen

Prof. Dr. Gerhard Schratt

Philipps-Universitat Marburg, Fachbereich Medizin, Institut für Physiologische Chemie

 

mikroRNAs (miRNAs), eine große Familie kleiner nicht-kodierender RNAs, haben eine gut dokumentierte Funktion als Regulatoren der synaptischen Plastizität in hippokampalen Neuronen in vitro und in vivo. Es ist jedoch nicht bekannt, ob miRNAs kausal an der Krankheitsentstehung von Affektiven Störungen beteiligt sind. Ziel dieses Teilprojekts ist es, den Beitrag von miRNA-regulierter Genexpression bei Patienten mit affektiven Störungenveränderten Neuroplastizität zu untersuchen. Hierzu planen wir, vier zentrale Fragestellungen zu bearbeiten. Erstens werden wir mittels Tiefensequenzierung kleiner RNAs Kandidaten miRNAs identifizieren, die im Hippokampus von Gen-Umwelt Rattenmodellen füraffektive Störungen unterschiedlich exprimiert sind. Zweitens beabsichtigen wir, die funktionale Bedeutung ausgewählter miRNAs mittels gain-and-loss-of-function Ansätzen unter Verwendung rekombinanter Adeno-assoziierter Viren zu untersuchen. Hierbei werden mehrere Parameter der Neuroplastizität berücksichtigt, darunter die Morphologie von Dendriten und Dornfortsätzen sowie die Bildung und Physiologie von Synapsen. Drittens werden wir die füraffektive Störungen relevanten miRNA gesteuerten Signalwege charakterisieren. Dazu werden wir mit Hilfe von quantitativer Proteomik biologische miRNA Zielgene identifizieren und eine umfassende in silico pathway analysis durchführen. Viertens werden wir kleine RNA Profile aus peripheren mononukleären Blutzellen gesunder Probanden erstellen, die aufgrund ihrer familiären genetischen Belastung und von Umweltrisikofaktoren, insbesondere Misshandlung, klassifiziert wurden. Diese Resultate werden wegweisend sein für die Identifizierung von neuen Kandidaten RNAs, die bei Patienten mitaffektiven Störungen verändert sind, sowie für die Definition neuer „Biotypen“. Zusammenfassend versprechen die Ergebnisse dieses Teilprojekts erste Belege für eine kausale Beteiligung gestörter miRNA Funktion bei affektiven Störungen. Darüber hinaus werden die Daten beim Menschen einen Konzeptnachweis liefern für den Einsatz von miRNAs als periphere Biomarker und in Zukunft Hinweise für neue Behandlungsoption für Patienten mitaffektive Störungen aufzeigen können.

Projektleiter

Prof. Dr. Gerhard Schratt

Prof. Dr. Gerhard Schratt

Mitarbeiter

Martin Lackinger, M.Sc.

Martin Lackinger, M.Sc.